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Este es el barrio más antiguo de la ciudad de Guadalajara, ya que nació simultáneamente con la fundación de ésta.

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La Perla de Occidente fue fundada en el Valle de Atemajac, rodeada por el río San Juan de Dios, que con sus cauces y ramificaciones llegó a enmarcarla. El Barrio de San Juan de Dios nació debido a que en las orillas de dicho afluente se construyeron cuatro molinos de trigo que abastecían de dicho alimento a la ciudad finalizando el siglo XVI. Estos molinos fueron propiedad de Juan de Zaldívar, Nuño Beltrán de Guzmán, Cristóbal de Oñate, Diego Vázquez, Juan Michel, entre otros.

Así, el Barrio de San Juan de Dios, fue también la primera zona industrial y agrícola, ya que toda la banda oriental del río fue dividida en grandes solares, que los primeros pobladores españoles transformaron en huertas. Actualmente, el río San Juan de Dios se encuentra entubado y corre por encima de él, la Calzada Independencia, una de las principales avenidas de Guadalajara que conecta este barrio con Plaza Tapatía y con el Parque Morelos.

En este barrio, se encuentra una capilla o ermita llamada de la Santa Veracruz, así como una cofradía de nombre Sangre de Cristo y Santa Veracruz erigida en 1551 por el primer obispo de la Nueva Galicia, Pedro Gómez Maraver.

También, aquí se puso en servicio también el primer hospital en 1557 que fuera atendido hasta el 11 de julio de 1606 por los religiosos de San Juan de Dios. De acuerdo a registros, el hospital tenía una sala de treinta varas de largo por seis de ancho, en ella cabían dieciséis camas a finales del siglo XVI.

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Una de las edificaciones importantes, tanto de la ciudad, como del barrio es el Hospicio Cabañas, construido en 1805 y fuera llamada la Casa de la Misericordia. Este edificio fue utilizado como cuartel y fuerte en la guerra de la Independencia de México y posteriormente como hospicio para niños huérfanos. Actualmente reside el Instituto Cultural Cabañas.

Este barrio ha sido objeto de muchas transformaciones, puesto que para 1888, se construyó ya en forma el primer Mercado San Juan de Dios y en 1925, se tiró y se levantó uno. En la década de los cincuenta, se tiró de nuevo el mercado y erigió el actual Mercado Libertad.

Un punto de atracción turístico es la “Plaza Pepe Guizar”, llamada popularmente como “Plaza de los Mariachis”, que se encuentra a un costado de la iglesia de San Juan de Dios y fue construida en 1963.